Chuck Baker är en amerikansk astronaut som landar på Planet 51, som han tror är obebodd. Han ska bara sätta dit flaggan och sedan ta sig hem med rymdskeppet; hade han tänkt.

Till sin stora förvåning ser han att planeten är befolkad med små gröna varelser som lever ett vardagsliv som liknar människornas liv på jorden. Men de har en fullkomligt paranoid armé som tror att planeten ska invaderas av rymdvarelser!

Som tur är får Chuck god hjälp att återvända av sin följerobot "Rover" och en grön vän som heter Lem och hans vänner.